发布日期：2024-05-12 00:36 点击次数：107
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近日，广东省第二东说念主民病院生殖医学中心集中四川大学、北京协和病院和中国科学院动物盘科场所Advanced Science在线发表了题为“NLRP14 safeguards calcium homeostasis via regulating the K27 ubiquitination of NCLX in oocyte-to-embryo transition”的最新盘考效果，初度系统性揭示了卵母子源因子NLRP14与UHRF1协同调控卵子钙稳态和早期胚胎发育，并糟蹋出下流调控的独一要害钙离子通说念NCLX（也称为 Slc8b1），为领会母源因子在早期发育中的功能和机制提供了新范式，为东说念主们会通生命之初的要害事件“钙回荡”提供了新的痕迹和干扰靶标。
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卵子质地是决定胚胎发育和女性生养力的要害。卵子染色体非整倍性和细胞质的质地下落是酿成胚胎发育窒碍的膺惩原因。援助生殖临床中，常见胚胎发育窒碍、胚胎着床失败和流产的高发，但大王人情况下原因不解，也很难进行灵验的干扰。盘考卵子和胚胎质地和发育潜能的决定要素，尤其是盘考非整倍性产生的原因和母源因子在早期发育中的作用可为援助生殖临床中不孕不育的病因会诊和干扰提供膺惩痕迹。
一个生命始发于受精。受精前高度分化的精子和卵子处于相对静止情状，受精历程中一朝精子和卵子交融，胞质Ca2+就会马上飞腾而激活卵子，动手个体发育。Ca2+ 升高不是一次性的，而随后会出现一系列重迭的钙Ca2+升高，可执续数小时，称为[Ca2+]i 回荡，这对胚胎发育至关膺惩，但执续[Ca2+]i 回荡保管的机制仍然是一个谜。
NLRP14的雌性KO小鼠 (Nlrp14mNull)全王人不育，其胚胎窒碍在2-细胞阶段。领先，盘考团队辞别相聚了对照组和 Nlrp14mNull组的卵母细胞进行微量卵白质组分析。发现UHRF1在Nlrp14mNull的卵母细胞中显赫下落。诱导微量卵白质组中下落集中和IP-MS败露，UHRF1是独一同期发现的卵白。值得一提的是，中国科学院生物物理盘考所朱冰课题组在Nature报说念母源卵白Stella通过调控UHRF1定位来扼制DNMT1介导的不深广DNA甲基化。需要看重的是，在Stella敲除小鼠出身20天后的充分助长的卵母细胞中，部分UHRF1仍定位于细胞核。这标明卵母细胞中UHRF1的亚细胞定位调控不单是是通过Stella来完成的。为了进一步证实NLRP14是否参与卵母细胞中UHRF1的亚细胞定位，盘考者构建了Nlrp14mNull; StellamNull双敲除小鼠，发现胞质定位的UHRF1全王人转位到细胞核中这标明NLRP14与Stella协同调控卵母细胞中UHRF1的胞质定位。中国科学院动物盘考所郭帆课题组在最近发表的Nature Genetics论文中，报说念缺失母源NLRP14的受精卵中胞质定位的UHRF1及DNMT1转位到细胞核，导致胚胎基因组DNA甲基化升高。关联词缺失母源Dnmt1的胚胎E14.0致死；缺失母源Dnmt3l的胚胎E10.0致死；缺失母源Dnmt3a简略同期缺失Dnmt3a/Dnmt3b的胚胎均在E9.5–10.5致死。
以上收尾标明受精卵中DNA甲基化的荒谬不及以酿成着床前胚胎发育荒谬，这指示酿成缺失母源NLRP14的胚胎2-细胞窒碍的主要原因仍然不解。
为了找出 Nlrp14mNull小鼠胚胎发育停滞的原因，盘考团队进行卵母细胞纺锤体移植（spindle-transfer）践诺，发现Nlrp14mNull胚胎2-细胞窒碍的主要原因是胞质弱势（图1）。
△图1 纺锤体置换践诺标明Nlrp14mNull卵母细胞主要存在胞质弱势
事实八卦，相似度低的长句：通过对卵母细胞细胞质干系质地计算的系统性筛查，最终确信Nlrp14mNull卵母细胞的荒谬钙稳态是酿成胚胎发育窒碍的主要原因，进展为线粒体能源学和风物荒谬，以及胞质钙离子浓度显赫升高，无法产生[Ca2+]i回荡（图2）。同期，缺失UHRF1的卵母细胞, NLRP14卵白显赫下落，其钙稳态干系计算亦然严重受损。
△图2 Nlrp14mNull卵母细胞的荒谬钙稳态
临了作家盘考了哪个钙离子通说念干系卵白参与了Nlrp14敲除导致的卵母细胞钙稳态弱势，通过对总共钙离子通说念卵白进行一一考据，发现NCLX是独一要害的受调控卵白，其在Nlrp14mNull卵母细胞中全王人丢失。进一步的生化践诺败露，NLRP14主要与NCLX的IDR区互作，并影响其K27泛素化修饰以保管其卵白观念性。
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△图3 母源因子NLPR4保管受精后“钙回荡”机制模式图
皇冠手机登录地址1细胞分裂历程中染色体的均瓜分离到子细胞中，染色体分离失实酿成的非整倍性是导致肿瘤发生的膺惩原因之一。染色体分离受到纺锤体拼装测验点（spindle assembly checkpoint, SAC）的严实监测和保险。哺乳动物的卵母细胞减数分裂是一种特化的细胞分裂面貌，很容易出错。在东说念主类中，约30%的卵母细胞存在荒谬数主张染色体，况兼跟着年岁增多，非整倍性比例逐年栽培，这是酿成非整倍体胚胎和不孕的膺惩原因。卵母细胞染色体非整倍性显明高于有丝分裂细胞和雄性生殖细胞的原因当今还枯竭明晰的意志，这是否与SAC功能筹商还存在争议。
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近日，广东省第二东说念主民病院生殖医学中心集中中国科学院动物盘科场所发育生物学边界知名经典期刊Development上发表了题为Mad2 is dispensable for accurate chromosome segregation but becomes essential when oocytes are subjected to environmental stress的盘考论文，揭示了有丝分裂SAC中枢组分之一的Mad2（Mad2l1）卵白在小鼠卵母细胞减数分裂染色体分离中的非必要性与非冗余性，而所以一种出东说念主料念念的变装参与转机染色体分离，幸免卵母细胞在靠近环境压力时的染色体失实分离。
广东省第二东说念主民病院生殖医学中心孙青原盘考员、欧湘红教导和孟铁刚盘考员、四川大学李中瀚教导、北京协和病院复杂重症萧索病国度重心践诺室黄超兰教导和中国科学院动物盘考所王震波盘考员为共同通信作家。广东省第二东说念主民病院生殖医学中心孟铁刚盘考员、中国科学院大学博士盘考生郭佳妮、北京大学医学部基础医学院博士盘考生朱柳、四川大学生命科学学院博士后殷倚轲为该论文的第一作家。
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太阳城娱乐网站https://doi.org/10.1002/advs.202301940
领先，盘考者在卵母细胞中特异敲除纺锤体拼装测验点卵白Mad2，发现第一次减数分裂程度显明加速(图4)。不论体内熟练依然体外培养，缺失Mad2的卵母细胞王人提前排出第一极体。与之对应的是，熟练促进因子（maturation-promoting factor, MPF）在前中期提前降解，使分离酶（separase）提前激活，导致同源染色体提前分离。除此以外，在用低浓度的微管干扰剂处理卵母细胞后，也解说了Mad2的缺失使卵母细胞丧失了保管MI中期停滞的智力。
△图4. Mad2的缺失导致卵母细胞第一次减数分裂程度加速
令东说念主不测的是，尽管卵母细胞减数分裂熟练程度加速，可是Mad2敲除小鼠的生养力却莫得受到影响。染色体铺片的收尾也败露，敲除组卵母细胞在体内熟练后，产生整倍体的次级卵母细胞。关联词，当盘考者将敲除组卵母细胞置于体外培养时，却有约50%的次级卵母细胞败浮现染色体数量荒谬。值得看重的是，在这部分卵子中，少许的姐妹染色单体也过早地分离。进一步的活细胞成像分析败露，在这些卵母细胞中，第一次减数分裂阶段的染色体成列事件是低效和不观念的，在染色体分离时存在不同步迁徙的逾期染色体（lagging chromosome）。另外，盘考者还发现Mad2的敲除不影响其他SAC组分Bub3、BubR1和Mad1的动粒召募，也不影响Mps1关于染色体均瓜分离的功能阐述。
临了，为了进一步商量环境关于缺失Mad2卵母细胞染色体分离结局的影响，盘考东说念主员对其施加环境压力，将参加第一次减数分裂前中期的卵母细胞滚动至低温环境（30℃，其他条目不变）培养。通过整倍性分析发现，比较于37℃组，低温组染色体分离失实顿然增多，况兼绝大部分的姐妹染色单体王人过早地分离，其程度和数量失实均更为严重。标明缺失Mad2的卵母细胞染色体分离对外界干扰愈加敏锐，更容易出错(图5)。
△图5. 缺失Mad2的卵母细胞在体外培养时染色体分离失实增多
要而言之，该盘考发现Mad2看成SAC信号级联的膺惩组分之一，在截至第一次减数分裂的程度和时长中阐述作用，但令东说念主不测的是，尽管缺失Mad2的卵母细胞减数分裂熟练程度缩小，但排出卵母细胞的染色体数量和雌性生养力莫得受到影响，评释Mad2关于体内叹气卵母细胞的染色体正确分离并不是必需的，关联词Mad2的存在可能干卵母细胞在靠近环境刺激时可能产生的染色体分离失实(图6)。该盘考不仅有助于了解有别于有丝分裂的减数分裂染色体分离截至机制，还加深了咱们对减数分裂SAC信号通路以及SAC卵白之间单干互助的新会通。
△图6. Mad2在有丝分裂与减数分裂中的职能比较。
广东省第二东说念主民病院生殖医学中心孙青原盘考员、孟铁刚盘考员和中国科学院动物所王震波盘考员为论文共同通信作家，中国科学院大学博士盘考生乔竞谊为该论文的第一作家。
原文一语气：https://journals.biologists.com/dev/article-lookup/doi/10.1242/dev.201398
大师先容
欧湘红
主任医师
生殖内分泌博士，博士后，博士生导师，获“中国医学盘考型东说念主才”，“广东省隆起后生医学东说念主才”，“岭南生殖名医”，“崇德力行好大夫好故事——力行奖”名称。广东省病院协会生殖医学发展惩处专委会主委、广东省医学会生殖医学分会常委。
从事妇产科及援助生殖时候22年。擅长疑难不孕症患者调治，尤其关于乐龄、卵巢储备功能减退、子宫内膜异位症、反复试管失败、严重子宫腔粘连、复发性流产的病因学筛查和调治、反复着床失败具有丰富的调治教导。忽视生殖力保照料念，率先开展卵巢皮质冷冻时候，为高大肿瘤患者提供生养力保护，助力女性生养力保存。
主执国度当然科学基名目4项、获国度要紧研发1项、主执国度重心研发策划课题/子课题2项，主执国度优秀博士后基金一项，省级科研基金五项。参与多项国度当然科学基金资助盘考。主执两项省级科学基金和主要参与国度当然科学基金、省当然科学基金等膺惩科研名目4项，并获国度级科技独特奖一项，省级科技独特奖一项。
在Cell Stem Cell、Nat Biomed Eng、Nat Commun 、Nucleic Acids Res、 Hum Mol Genet 、 Hum Reprod 、Genetics 等知名杂志发表SCI论文58篇。（其中10分以上10篇）
出诊时分：除周四下昼与周日外，每天出诊
皇冠比分生殖医学中心：一号楼6楼（试管婴儿手术区）、一号楼7楼（生殖女科门诊）、一号楼9楼（生殖男科门诊、生殖检查、抽血打针）、十号楼17楼（生殖腔镜）；020-89168205AG三公